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嚴重型氣喘的分類及其致病機轉

嚴重型氣喘的分類及其致病機轉

 

馬偕紀念醫院小兒免疫科 詹仁隆醫師
馬偕紀念醫院小兒免疫科 徐世達主任

據目前估計,氣喘影響世界上將近上億的人口,特別在西方世界的年輕人中其盛行率有上升的趨勢,其對社會、醫療、經濟的影響一直在增加,而因為此疾病所產生的花費也粗估有數十億美元,據估計百分之八十的氣喘花費是用在百分之二十嚴重型氣喘病人的身上。嚴重型氣喘的定義為
1.治療前的症狀為連續的,並且常有症狀加重或夜間症狀。
2.肺功能變差。
3.日常活動受限。
因為嚴重程度的測量方法、測量時間、國際間關於嚴重度的評估方式尚缺乏共識,所以要下這樣的定義並不容易。所以氣喘的治療目標應該要制式化,包括氣喘症狀的控制、肺功能的檢查方式、減低症狀惡化的方法及恢復肺功能的方式。嚴重型氣喘的分類
對嚴重型氣喘的臨床描述以往曾被使用過的名詞如下:慢性嚴重型 (chronic severe)、急性嚴重型 (acute severe)、治療抗藥型 (therapy-resistant refractory)、困難控制型 (difficult-to-control)、類固醇抗藥或依賴型 (corticosteroid-resistant、corticosteroid-dependent)、瀕臨致死型 (near-fatal)、致命型(fatal)。

下列是關於嚴重型氣喘分類的描述:

A. 不穩定型氣喘 (Brittle asthma)
這種形式的氣喘是指病人在使用高劑量的吸入性類固醇時其尖峰吐氣量仍有很大的變異,其又可再次分為兩種類型,對於兩種類型彼此之間的差異比較如下

B. 慢性困難型氣喘 (Chronic difficult asthma)
這些病人受到慢性症狀的困擾,其影響包括睡眠、運度耐受度、工作或就學的能力,即使在最佳治療下由氣喘所導致的症狀仍常常惡化且持續,這些病人可以是 corticosteroid-dependent (類固醇依賴型) ,其已經長期使用口服類固醇治療,當治療劑量提高時,空氣流量的阻塞程度可以改善,但當劑量降低或停止時,這些病人可能就會氣喘惡化,有些病人可以是corticosteroid-resistant (類固醇抗藥型),這些病人對支氣管擴張劑有反應,但對高劑量類固醇 prednisolone 40 mg/day,使用兩週仍無反應。
C. 致命型 fatal 氣喘
以不穩定型氣喘 Brittle asthma 的病人特具危險,而關於因氣喘死亡的危險因子如下 年紀較大、抽煙、過敏體質 (Atopy)、肺功能受損、具中度到高度可逆性 (Moderate to high reversibility) 的嚴重型氣喘、服藥配合度差者、有壓力、精神疾病如否定及沮喪、以及藥物濫用者。

嚴重型氣喘的致病機轉

有許多的機轉可能皆涉及氣喘嚴重度的表現,在不同群的病人身上可能有不同的機轉正進行著,目前仍不清楚所謂嚴重型氣喘是由於單一或多個致病機轉更強烈的表現,抑或是完全不同於輕中度氣喘的致病機轉所造成的。雖然許多研究顯示輕中度型氣喘與嚴重型氣喘在嚴重度的差異與發炎細胞及其細胞素或發炎物質量的差別有關,但也有一些研究顯示常在致命性或嚴重型氣喘中出現的嗜中性球在輕中度氣喘中並未出現,所以目前仍未有定論。以下列出幾個重要機轉

1.嗜伊紅球及嗜中性球的比較

常出現一起的相關事件
嗜伊紅球 嗜中性球
 重度嚴重型氣喘。
中重度嚴重型氣喘但未使用口服類固醇者。
嗜伊紅球合併中性球可同時出現活化的 T 細胞及其分泌有 IL-5、GM-CSF、嗜伊紅陽離子蛋白。
TGF-beta。
IL-8。
常以夜間型氣喘表現,其嗜伊紅球早上四點較下午四點增加許多。
 重度嚴重型氣喘且長期使用類固醇者。
常與氣喘的突然惡化有關,並與許多突發性致死的氣喘有關。

總之,有嚴重型氣喘的病人較有強烈的嗜伊紅球表現,而那些已經持續使用類固醇的嚴重型氣喘病人中其類固醇的治療對嗜中性球的影響仍未確定。

2.一氧化氮 NO
對於一般氣喘病人所吐出的空氣中,吸入性類固醇可降低一氧化氮 NO,但對這些嚴重型氣喘病人儘管高劑量的類固醇治療,仍有很高的 NO。

3.嚴重型氣喘只是氣喘較嚴重的表現遺傳的多型性及基因表現
有若干個與氣喘嚴重度的基因已經被提及,這些基因表現的失序可以是因為基因多型性的關係,其基因產物影響氣喘嚴重度可以是藉由加強前發炎調節物質 (pro-inflammatory mediator) 或是減少抗發炎物質 (anti-inflammatory mediator) 的方式來造成。目前已知 IL-4 可誘使 T 細胞呈 TH2 表現型,而 IL-4 及 IL-4 受器的多型性,被證實與氣喘嚴重度有關係,其他抗發炎物質如 IL-10、 IL-1R-alpha、glutathione S-transferase 的基因多型性與氣喘嚴重度也有相關,而 beta2-adrenoceptor 的基因多型性與治療反應也有關,其他尚有許多細胞素的基因多型性與氣喘嚴重度之間的關係都曾被發表過,這種基因的變異性可以部分解釋在嚴重型氣喘其表現型的差異性。

4. 對類固醇的反應性
5. 氣道變形 (Airway remodeling)

此氣道變形的過程涉及一連串複雜的結構變化,這些改變包括呼吸道平滑肌的肥厚、 肌纖維母細胞的活化導致表皮下基底膜膠原堆積、血管新生及黏膜下血管增生、呼吸道表皮細胞中杯狀細胞數目的增加。氣道變形可導致氣管的高度反應性。已經有數個研究顯示氣道變形與氣喘嚴重程度有相關性,而其中吸入性類固醇的使用可控制或逆轉這些異常。

結論
在嚴重型氣喘的致病機轉上仍有許多疑問待解,對這些病人,他們更需要新的有效控制方法,若能對於此類病人的認定及評估更能系統化,對於其病因的了解會更進一步,而新的治療策略則會隨之發展。

 

 


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